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《干扰素病毒性乙型肝炎治疗应用》

来源:中国期刊网位置:医药卫生时间:15-02-09 11:47

病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多种肝炎病毒引起的常见传染病,具有传染性强、传播途径复杂、流行面广泛,发病率较高,对人体健康危害较大等特点。临床上主要表现为乏力、食欲减退、恶心、呕吐、肝肿大及肝功能损害,部分病人可有黄疸和发热。有些患者出现荨麻疹、关节痛或上呼吸道症状。目前,病毒性肝炎按肝炎病毒的类型分甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎五种。按各型病毒性肝炎的病理变化,按病变轻重以及病程经过,可分为急性、慢性和重症肝炎3大类。急性病毒性肝炎病人大多在6个月内恢复,乙型、丙型和丁型肝炎易变为慢性,少数可发展为肝硬化,极少数呈重症经过。慢性乙型、丙型肝炎与原发性肝细胞癌的发生有密切关系。
 

  1 主要用于慢性病毒性肝炎的抗病毒药物

 
  慢性病毒性肝炎目前尚缺少有效的药物治疗方法,鉴于本病的发病原理可能与病毒株的毒力、受感染肝细胞的数量和患者免疫系统的效应等因素有一定关系,故应用抗病毒药物、调整机体免疫功能及改善肝细胞功能的药物治疗,可能起一定的治疗作用。抗病毒药物中对乙型 肝炎病毒有抑制作用的药物主要有干扰素(interferon、IFN)、阿糖腺苷(Ara-A、vidarabine)、一磷酸阿糖腺苷(Ara-AAMP)、阿昔洛韦(无环鸟苷acyclovir)、磷甲酸钠(foscarnet)、叠氮脱氧胸腺嘧啶核苷(AET)、右旋儿茶素(cyanidanol-3)、利巴韦林(三氮唑核苷、ribavirin)及干扰素诱导剂——聚胞嘧啶核苷酸(简称聚肌胞,即polyl:C)等。其中以干扰素和阿糖腺苷、干扰素和无环鸟苷联合应用,激素与重组α干扰素先后使用对消除HBV复制标志较为有效。
 

  2 干扰素的类别及其对肝炎病毒的作用机理

 
  干扰素(IF N)分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞所产生。分为α-IFN、β-IFN和γ-IFN三种,其中以α-干扰素作用最强。其作用机理在于阻断病毒繁殖和复制,但不能进入宿主细胞直接杀灭病毒,而是与细胞膜接触并在细胞内产生一种特殊蛋白质即抗病毒蛋白(AVP),后者可抑制病毒mRNA信息的传递,从而阻止病毒在宿主细胞内繁殖。干扰素在病毒感染的细胞中还能诱导蛋白激酶及2'5'寡腺苷合成酶(2'5'AS)的产生,然后2'5'AS激活一个内源性核酸内切酶降解病毒RNA,同时蛋白激酶能灭活核糖体合成2所必需的酶,从而使蛋白合成减少,病毒生长受到阻抑。干扰素对B细胞的功能,在一定条件下起抑制或增进作用,临床应用大剂量IFN-α治疗慢性病毒性肝炎,可使血清IgG、IgM异常升高者得到改善或恢复,其作用亦系干扰素抑制B细胞的作用,使浆细胞制造免疫球蛋白抗体过多现象得到缓解所致。
 
  干扰素可以增加组织相容抗原-I(HLA-1)的表达,这些抗原对杀伤性T细胞识别靶细胞是十分重要。此外还证实γ-干扰素有增加白细胞介素-2(IL-2)受体作用,而IL-2又可增加有丝分裂刺激淋巴细胞诱生γ-IFN,故IL-2与γ-IFN在功能上有密切联系和协调作用。
 

  3 应用干扰素治疗乙型肝炎的选择条件

 
  应用干扰素治疗慢性乙型肝炎的目的是清除体内HBV-DNA及HBeAg,并诱导血清中HBeAg转化为抗-HBe,使肝细胞核内HBeAg消失,肝脏组织学病变改善及ALT恢复正常。干扰素治疗慢性乙肝的疗效从30%~60%不等。通过近几年来应用干扰素的报道,慢性乙肝病人应用干扰素治疗时,以下情况有较好的治疗效果:①治疗前血清ALT或AST有反复波动或酶的活力有持续升高者; ②治疗前血清HBeAg的P/N值异常而偏低(P/N5-8)或HBV-DNA水平低(<100pg/ml)者;③有明确急性发病史,病情较短者;④应用干扰素剂量宜大(300万~600万单位),隔日皮下或肌肉注射1次,即3~6Mu/隔日,疗程宜长,一般6~12个月为一疗程; ⑤肝脏病理有活动必炎症病变者疗效佳;⑥无重叠感染者(如丙型肝炎、丁型肝炎等);⑦无HIV感染或免疫抑制治疗者;⑧肝组织内含铁量低者;⑨治疗期间血清中无干扰素和抗体产生者;⑩女性患者疗效比男性为佳。
 

  4 干扰素的使用剂量与治疗乙型肝炎的关系

 
  根据应用γ-干扰素治疗慢性乙型肝炎的报道,干扰素用量3Mu/d×2周,继之3Mu/qod×14周,共治10例,干扰素用量为1Mu~1.5 Mu/d×16周,共治15例,用量为0.25Mu~0.5Mu/d×16周,共治10例,用量为0.015Mu~0.03 Mu/d×16周,共治8例,均为肌肉注射,结果:3Mu组的10例中有5例(50%)HBeAg阴转,1Mu×5Mu组的15例慢性乙肝中有4例(26.6%) HBeAg阴转,而应用小剂量(<0.5Mu)干扰素的18例无1例HBeAg阴转。又有报道使用α1β基因工程干扰素(国产,亦称赛若金)治疗20例慢性乙型活动性肝炎(CAHB)患者,剂量为4 Mu/d16例、6 Mu/d及2 Mu/d各2例,2个月为一疗程。结果HBeAg的阴转率为55.0%(11/20),11例HBeAg阴转患者中,同时抗-HBe阳转者为6例(54.5%)。对照组14例CAHB患的血清HBeAg及抗-HBe治后均无变化。
 
  近期Marracher综合文献应用α2β干扰素治疗440例慢性乙肝的结果,治疗HBeAg、HBV-DNA及HBsAg的阴性率分别为51%~66.49%、49%~72%、2.5%,抗HBe阳性率为44%~62%。治疗3~6月,肝组织学改善占24%~60%。因此,干扰素对慢性乙肝的疗效已较肯定。
 

  5 其它抗病毒药物与干扰素联合应用治疗乙型肝炎的疗效

 

  5.1 阿昔洛韦与干扰素联合应用

 
  阿昔洛韦(无环鸟苷)在细胞内能转变成具有抗病毒活性的三磷酸无环鸟苷,后者具有抑制病毒DNA多聚酶和中止病毒DNA链延伸的作用。无环鸟苷对病毒DNA多聚酶的抑制作用,比对宿主细胞DNA多聚酶的抑制作用强10~30倍,约3000倍的抑制病毒增殖浓度才能抵制宿主细胞的生长,故其对机体毒性有为低。阿糖腺苷对慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者清除HBV复制标志的效果约20%(16/80),无环鸟类苷对抑制血清HBV有效率约26.6%(4/15);而以上药物分别与干扰素联合治疗时可提高疗效。Scullard等曾对16例慢性乙型肝炎(慢乙肝)患者使用IFN Ata-A联合疗法,治后HBeAg转阳者43.7%(7/16)。Man等采用IFN与脱氧无环鸟苷联合治疗18例慢性乙肝患者,治后HBeAg转阴者38.9%(7/18)。
 

  5.2 激素与干扰素联合应用

 
  激素与抗病毒药先后应用,对慢乙肝患者HBeAg转阴等有较好的作用。Yokosuka等对29例HBeAg阳性的慢性肝炎患者分3组治疗,第1组9例先用强的松龙,每日40mg,连用4周,隔1~2周继用Ara-A,剂量为每日5~10mg/kg静注,持续4~8周。治后HBeAg转阴者6例(67%),DNA多聚酶活性消失者7例(78%)。第2组10例单用阿糖腺苷,剂量为每日5~10mg/kg,4~8周为1疗程,治后HBeAg转阴者1例(10%),DNA多聚酶活性消失者6例(60%)。第3组10例为对照(未用激素或Ara-A),HBeAg转阴者2例(20%),DNA多聚酶活性消失者2例(20%)。近年来文献报道激素与重组α干扰素(基因工程制备的干扰素)先后治疗慢乙肝患者能提高疗效。药物使用方法为:先予强的松龙治疗4周(40mg/d×14天,继以20 mg/d×14天),然后撤除强的松龙,间歇1周后再予INTRON-A治疗。剂量为2.5×106~5×106IU,每日肌注1次,连续2周,第3周开始,同一剂量1周3次,共14周。药物副作用有发热、全身酸痛、白细胞减低等,停药后即消失。
 

  5.3 干扰素与干扰素诱导剂联合应用

 
  干扰素诱导剂-聚肌胞对清除HBeAg和降低DNA多聚酶活性似有一定疗效。本品与Ara-A联合治疗慢乙肝患者可巩固疗效,应用Ara-A周疗法之后,给予聚肌胞,隔日肌注4mg,连续3个月,与对照组相比,HBeAg、HBV-DNA和DNA多聚酶阴转率有明显差异。

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