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《乌司他丁对脓毒症患者肾损伤的保护作用》

来源:中国期刊网位置:医药卫生时间:15-02-09 16:36

  脓毒症是感染、创伤、休克等临床急危重症患者的严重并发症之一,是由感染所致的全身炎性反应综合征,是诱发脓毒性休克、多器官功能障碍综合征的重要原因。脓毒血症患者病情通常十分危重,常伴有肺、肾脏等脏器功能衰竭,患者死亡率较高,是临床危重症急救医学中的重大难题之一[1-2]。国内外有研究认为,机体炎症反应、免疫功能紊乱是脓毒症发生、发展的重要环节,及时有效地阻断失控的炎症反应、提高机体免疫功能是治疗脓毒症的重点。乌司他丁是一种广谱蛋白酶抑制剂,能够稳定溶酶体膜,抑制炎症因子的释放,并具有改善机体免疫功能等特点。常用于治疗急性胰腺炎,慢性复发性胰腺炎,亦可用于急性循环衰竭的抢救辅助用药[3-4]。本研究旨在探讨乌司他丁对于脓毒症肾损伤的保护作用,并分析其对预后及免疫功能的影响,并探讨其可能作用机制,为临床治疗和预防脓毒血症提供客观依据。
 

  1 资料与方法
 

  1.1 一般资料

 
  选择2010年3月~2014年2月浙江省丽水市人民医院收治的脓毒症患者患者46例,所有入选患者均符合严重sepsis或sepsis shock诊断标准(ACCP/SCCM标准和2001年华盛顿标准)[5-6];所有患者均≥18岁;APACHEⅡ评分≥12分。随机将所有患者分为对照组和观察组,其中对照组22例,男、女各11例,平均年龄(46.12±3.08)岁,APACHEⅡ评分为(19.33±2.94)分;观察组24例,男13例,女11例,平均年龄(45.38±2.64)岁,APACHEⅡ评分为(19.40±3.21)分。两组患者在性别、年龄、APACHEⅡ等基本资料方面比较,差异无统计学意义(P > 0.05),具有可比性。排除病例为:治疗未超过24 h死亡或出院者;6个月内接受过化疗者;3个月内接受皮质激素或其他免疫抑制剂、免疫调节剂治疗者;有免疫系统及既往有肾脏疾病患者。
 

  1.2 方法

 
  所有患者均给予重症监护、抗感染、营养支持、呼吸机辅助呼吸等常规综合治疗和护理。观察组在常规综合治疗基础上,给予乌司他丁治疗[常山生化药业(江苏)有限公司,批准文号:国药准字H20080367],每次100 000单位溶于5~10 mL氯化钠注射液中,3次/d,缓慢静脉推注。1周为1个疗程,所有患者均治疗至患者症状或体征缓解、出院或死亡。
 

  1.3 观察指标

 
  采集患者外周静脉血标本,检测治疗前后尿素氮(BUN)及血肌酐(SCr)、胱抑素C(Cystatin C)的含量等肾脏指标、T细胞亚群结果。并评估患者治疗前后急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ评分)。并于治疗前及治疗后应用酶联免疫吸附测定(ELISA)方法检测血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)水平。
 

  1.4 统计学方法

 
  采用SPSS 15.0软件,计量资料采用均数±标准差(x±s)表示,采用t检验,以P < 0.05差异有统计学意义。
 

  2 结果

 

  2.1 两组治疗前后肾功能指标结果比较

 
  本次研究结果显示,治疗前两组患者SCr、BUN和Cystatin C结果比较,差异无统计学意义(P > 0.05);两组患者治疗后Cystatin C、BUN和SCr均低于治疗前,差异均有统计学意义(P < 0.05);观察组患者治疗后Cystatin C、BUN和SCr均低于对照组患者治疗后,差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表1。
 

  2.2 两组治疗前后T细胞亚群变化结果比较

 
  本次研究结果显示,治疗前两组患者CD4+、CD8+和CD4+/CD8+结果比较差异无统计学意义(P > 0.05),两组患者治疗后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+与治疗前比较,差异均有统计学意义(P < 0.05)。观察组患者治疗后CD4+和CD4+/CD8+均高于对照组治疗后,差异有统计学意义(P < 0.05)。观察组患者治疗后CD8+低于对照组治疗后,差异有统计学意义(P < 0.05)。见表2。
 

  2.3 两组治疗前后TNF-α和IL-6结果比较

 
  本次研究结果显示,治疗前两组患者TNF-α和IL-6结果比较差异无统计学意义(P > 0.05),两组患者治疗后TNF-α和IL-6与治疗前比较,差异均有统计学意义(P < 0.05)。观察组患者治疗后TNF-α和IL-6均低于对照组治疗后,差异有统计学意义(P < 0.05)。见表3。
 
  表3 两组治疗前后TNF-α和IL-6结果比较(ng/L,x±s)
 
  注:与对照组治疗后比较,△P < 0.05;与本组治疗前比较,▲P < 0.05;TNF-α:肿瘤坏死因子-α;IL-6:白细胞介素-6
 

  2.4 两组治疗前后APACHEⅡ评分结果比较

 
  本次研究结果显示,对照组治疗前APACHEⅡ评分为(25.38±1.79)分,观察组治疗前为(25.15±1.72)分,差异无统计学意义(P > 0.05),观察组治疗后APACHEⅡ评分为(15.60±1.23)分,低于对照组治疗后[(19.24±1.65)分],且两组治疗后均低于治疗前,差异均有统计学意义(P < 0.05)。
 

  3 讨论

 
  脓毒血症主要是由感染所引起的全身炎性反应综合征,病情危重,可导致多器官功能衰竭(MODS),临床上常以急性肾损伤和肾衰竭最常见,死亡率非常高[7-9]。有研究认为脓毒症时肾损伤主要由于炎症介质过度释放,肾脏缺血或再灌注损伤,导致肾脏细胞凋亡。乌司他丁是从人尿中提取的蛋白水解酶抑制剂,对多种蛋白酶类有抑制作用[10],近年来研究表明乌司他丁具有拮抗和清除炎症因子的作用,可防止MODS的发生和发展,可抑制心肌抑制因子的产生,改善休克时的循环状态,对溶酶体膜具有稳定作用,还有抑制炎症介质的过度释放和清除氧自由基等功能[11-12]。   脓毒症患者机体内巨噬细胞等炎性细胞在细菌内毒素刺激下可产生TNF-α、IL-6等炎症因子,炎症因子可影响中性粒细胞释放蛋白酶、水解酶等,进而引起肾、肺等重要器官损伤,甚至出现MODS。临床治疗脓毒症需要控制炎症反应,并调控机体免疫功能,使机体处于免疫稳定状态。BUN是人体蛋白质代谢的主要终末产物,急慢性肾功能衰竭等肾脏损伤均可使血BUN增高。SCr是机体肌肉代谢的产物,临床上是常用的了解肾功能的主要方法之一。Cystatin C分子量小,不与血浆蛋白结合,可自由通过肾小球滤过膜,经肾小球滤过后在近端肾小管几乎全部被重吸收并分解,与肾小球滤过率密切相关,是理想的反映肾小球滤过功能的内源性标志物,能够在较短时间内评估肾脏状况[13-14]。本次调查结果显示,观察组和对照组治疗后BUN、SCr和Cystatin C均低于治疗前,差异有统计学意义(P < 0.05),提示两组治疗后均可改善患者的肾脏功能,观察组治疗后BUN、SCr和Cystatin C均低于对照组治疗后,差异有统计学意义(P < 0.05)。提示乌司他丁对于脓毒症肾损伤的保护作用更加明显。主要由于乌司他丁作为Kunitz 型丝氨酸蛋白水解酶抑制剂,对多种水解酶的活性能够起到抑制作用,从而降低各种水解酶对机体正常组织器官的损伤,并能够稳定溶酶体膜,可以抑制、减少过量超氧化物产生,并可消除产生的超氧化物。研究结果可见,观察组患者治疗后TNF-α和IL-6均低于对照组治疗后,差异有统计学意义(P < 0.05)。提示乌司他丁还可抑制炎性介质的释放,有利于休克时的循环状态改善,并可干扰心肌抑制因子的产生,进而促进肾脏功能的恢复[15-16]。因此,在常规治疗基础上应用乌司他丁可从多个环节抑制细胞的损伤,保护患者重要脏器、改善患者内环境,清除肾脏产生的内毒素,可有效改善脓毒血症引起的肾脏损伤。
 
  脓毒血症患者机体免疫反应发生障碍,不能有效清除病原体,也导致机体免疫功能紊乱,主要由于作为体内免疫系统的重要调节细胞T细胞出现功能失调,一方面致炎因子减少,抗炎因子明显增多,炎症介质向抗炎反应方向倾斜;另一方面患者出现免疫能力麻痹,机体内T细胞对特异性抗原刺激出现免疫弱反应甚至无反应性。T淋巴细胞是细胞免疫中最主要的免疫细胞,不仅几乎参与所有的特异性免疫反应,也调节细胞免疫反应与体液免疫应答[17-18]。本次调查结果显示,本次结果显示,两组治疗后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+与治疗前比较,差异均有统计学意义(P < 0.05)。提示两组治疗后患者免疫功能均有明显提高,同时研究结果也证实观察组治疗后免疫功能明显高于对照组治疗后,差异有统计学意义(P < 0.05)。说明在常规治疗基础上应用乌司他丁治疗脓毒症肾损伤,可调节患者机体免疫功能,进而提高对肾脏的保护作用,减轻对肾脏的损伤。一方面乌司他丁可调节T淋巴细胞亚群,稳定其免疫功能,并可通过改善微循环与组织灌注,改善患者微循环、减轻局部组织缺氧缺血,恢复免疫功能[19-20]。对观察组和对照组治疗后APACHEⅡ评分结果可见,两组均低于治疗前,且观察组治疗后APACHEⅡ评分低于对照组,差异有统计学意义(P < 0.05)。提示两组均可有效治疗脓毒症,对其肾损伤具有保护作用。进一步证实了乌司他丁有利于对脓毒症患者肾脏的保护和治疗,可以减低肾脏的损害程度。
 
  综上所述,乌司他丁对于脓毒症肾损伤具有保护作用,且能够显著改善患者的免疫功能,降低炎性因子,值得临床推广应用。
 
  [参考文献]
 
  [1] 邱合信.乌司他丁对ICU脓毒症患者的预后影响[J].中国实用医药,2014,9(2):171-172.
 
  [2] Karnad DR,Bhadade R,Verma PK,et al. Intravenous administration of ulinastatin(human urinary trypsin inhibitor)in severe sepsis:a multicenter randomized controlled study [J]. Intensive Care Med,2014,40(6):830-838.
 
  [3] 张军益.乌司他丁对脓毒症患者血清炎症因子的影响及疗效观察[J].中国现代医生,2014,52(10):37-39.
 
  [4] 何浩,胡亮,何彩霞,等.乌司他丁联合连续性血液净化治疗重症脓毒症临床研究[J].现代生物医学进展,2001,11(17):3334-3338.
 
  [5] 崔功廷.乌司他丁对肾脏保护作用的研究进展[J].解放军医学院学报,2013,34(5):539-541.
 
  [6] 李仕军,闻飞英.乌司他丁对严重脓毒症患者血乳酸及乳酸清除率的早期影响[J].中华危重症医学杂志:电子版,2013,6(2):98-101.

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