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国外药品审评专家咨询制度在药品审评体系中的作用及思考

来源：中文期刊网位置：医药卫生时间：21-05-29 11:04

　　摘要―目的:进一步促进我国药品审评专家咨询制度发挥其在药品注册申请审评体系中的作用。方法:通过介绍美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局（EMA)及日本药品和医疗器械管理局( PDMA)对于药品审评专家咨询委员会（简称“专家咨询委员会”)的管理、定位及日常工作程序设定，分析欧美日监管体系下专家咨询委员会在药品审评审批体系中发挥的作用，进一步探索我国药品审评专家咨询制度的发展方向。结果和结论:FDA、EMA和PMDA均具有完善的专家咨询委员会工作制度。其中，FDA的咨询委员会中包含消费者代表、行业代表和病人代表，涵盖面广，充分考虑到各方利益;EMA的科学咨询小组和PMDA的科学委员会则要求成员不能为监管部门成员。这些举措对提高专家咨询会公正性和工作透明度均具有借鉴意义。我国药品监管部门可以进一步完善药品审评专家咨询委员会工作制度，充分发挥专家咨询制度在专业审评阶段与综合审评阶段的咨询作用，在保护申请人商业秘密前提下，提高专家咨询会工作透明度，加强网络建设，将更有利于发挥药品专家委员会在药品审评体系中的作用。
　　
　　关键词:药品审评;专家咨询会;美国食品药品监督管理局;欧洲药品管理局;日本药品和医疗器械管理局;中国国家药品监督管理局
　　

　　1背景介绍

　　
　　根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015 ] 44号)的相关要求，借鉴国际经验并结合我国药品注册审评工作实践，2017年3月2日，原国家食品药品监督管理总局颁布了《药品注册审评专家咨询委员会管理办法(试行)》(以下简称《办法》)P，明确了药品审评中心承担药品注册审评专家咨询委员会(以下简称“专家咨询委员会”)组建、委员的遴选、利益关系评估与培训考核等工作，并向国家药品监督管理局负责。药品审评中心设立专家咨询委员会办公室，负责专家咨询委员会日常运行、会议组织和服务等相关工作。此外，《办法》也详尽规定了专家咨询委员会的管理与职责、委员的权利与义务和任职条件、委员会的工作方式，以及委员会的各种工作程序，可以较好地指导专家咨询委员会开展具体工作。《办法》实施以来，专家咨询委员会充分发挥专家在各领域的专业能力，有力地支持了药品审评中心更加科学合理地开展药品审评工作，进一步提高了我国药品审评能力，加快各类药品在我国注册上市。
　　
　　通过梳理欧美日等先进监管国家和地区的药品注册审评专家咨询制度，分析专家咨询委员会的管理、委员的任命以及委员会的工作方式等在药品注册审评方面发挥的作用，借鉴药品监管发达国家和地区的经验教训，也可以进一步总结我国现行药品注册审评专家咨询制度在实施过程中的经验和不足，做到取长补短，进一步完善该制度以更好地满足我国药品注册审评工作的需要。
　　

　　2主要国家药品注册审评专家咨询制度梳理2.1美国药品注册审评专家咨询制度

　　
　　美国食品药品监督管理局(FDA)的咨询委员会( Advisory Committees，AC)对于与人用药品、兽药、生物制品、医疗设备和食品有关的问题提供专家建议，目的是为了进一步支持FDA保护和促进公共卫生的使命。
　　
　　2.1.1 法理依据
　　
　　美国FDA的咨询委员会计划( A dvisoryCommittees Program)受到联邦顾问委员会法案5U.S.C.app条款例、政府阳光法案5U.S.C.552b条款型、影响个人经济利益法案( 18 U.s.C 208 )以及联邦法规(Code of Federal Regulations，CFR )I0等联邦法律和法规的严格约束和规定，包含的内容有联邦咨询委员会管理最终规则(41 CFR 101-6和102-3 )、在公开咨询委员会之前的公开听证会(21CFR 14)、有关解释、豁免和弃权的指南18U.S.C.208 ( 5 CFR 2640)以及履行职务的公正性( 5 CFR2635.502）等。此外，FDA也制定了众多指导文件用于具体指导咨询委员会工作方式和工作程序等。这些法律法规和相关指导原则不仅严格规定了咨询委员会成员在药品审查过程中的潜在利益冲突的标准，也对建立与召开咨询委员会的目的以及委员会工作内容、方式、程序等具体要求进行规范P"。
　　
　　2.1.2机构组成
　　
　　目前，美国FDA中有31个ACI8，每个AC一般包括一名主席和若干成员，其中需要包含一名消费者代表、一名行业代表和一名病人代表（按需）。FDA也可根据产品的需要增加相关领域的专家0，AC成员必须是其领域内技术合格的专家，例如临床医学、工程学、生物和物理科学、生物统计学和食品科学等，并且具有理解并解释复杂数据的经验;AC成员还必须能够分析详细的科学数据，并了解其对于公共卫生方面的意义0。所有的AC均由FDA的各个产品中心，例如药物评价和研究中心( Center for Drug Evaluation and Research，CDER )等负责日常管理工作。各AC成员的空缺将定期在FDA网站上公示""。除非委员会章程另有规定，一般委员会每两年更新一次"。
　　
　　2.1.3工作程序
　　
　　每次AC会议，FDA必须在会议日期前至少15日在联邦纪事( Federal Register)上发布会议公告。一旦会议在联邦纪事上公布，会议信息也将被张贴在FDA的咨询委员会日历( Advisory CommitteeCalendar ) 上，公众可以从咨询委员会日历的网页上查询。一般情况下，FDA咨询委员会日历会议信息包括负责产品审评的审评中心、会议日期、时间和地点、议程以及联系人等信息。FDA需要在不晚于会议前2个工作日向公众开放本次AC会议所涉及的产品背景材料。如果FDA无法及时在会议召开之前在其网站上发布产品的背景材料，则产品背景材料需要在会议召开的同时在FDA网站上公开。一般公众若希望参与AC会议也无需注册，可直接参加。如果需要在会议中的公开听证环节( the OpenPublic Hearing )发言或是演示文件，需要通过联系会议公告中的联系人提前进行注册与沟通。在会议过程中，由于法律规定(5 U.S.C.552(b)) AC会议为公共活动，除了受限的闭门会议以外，只要活动不干扰会议的正常举行，任何人都有权进行拍照或记录会议内容。但是需要明确的是，AC仅为FDA提供意见和建议，最终产品是否批准由FDA决定'.
　　
　　2.2欧洲药品注册审评专家咨询制度
　　
　　欧洲药品管理局（EMA)下设7个科学委员会( Scient ific Committee，sC) ，分别为人用药品委员会( CHMP) 、兽药委员会（CVMP ) 、孤儿药品委员会(COMP)、新药技术治疗委员会( CAT)、草药委员会（HMPC ) 、儿科委员会( PDCO)和药物警戒风险评估委员会（ PRAC) .其中除PRAC外，其他6个委员会均下设相应的工作小组以辅助委员会开展工作，其中包括负责为上市许可申请提供科学建议的科学建议工作组( Scientific Adv ice Working Party , SAWP)。目前，EMA下的CHMP和ICVMP分别常设1个SAWP。CHMP下还常设8个科学咨询小组( ScientificAdvisory Groups,，SAG ) ，涵盖了心血管、抗感染、糖尿病/内分泌、抗病毒HIV、神经学、精神学、疫苗和肿瘤相关领域。
　　
　　2.2.1 法理依据
　　
　　根据欧洲议会和欧盟理事会条例( EuropeanParliament and Council Re gula tion ,EC)No.726/2004"4、No.1 394/2007和INo.141/20o0ol19,CHMP利ICOMP建立了SAWP.用于向申请者(包括申办方、研究机构和wHO)提供科学建议和方案援助。SAWP可以优化产品研发过程、减少监管结果的不确定性，加快产品上市许可申请的批准，促进患者可以及时获得安全有效的药品。此外，根据EC No.726/2004，CHMP也建立了SAG，根据CHMP的需求不定期的举行会议以帮助解决CHMP内部的科学问题。其他与人用药品相关的SC( 如cOMP )、相关工作组（如SAWP)或是其他委员会（如与WHO合作的委员会)也可以通过CHMP向SAG咨询相关科学问题。此外，申请人也可以要求CHMP召开SAG会议以针对其产品的审评意见进行复审7-I*'。
　　
　　2.2.2机构组成
　　
　　SAWP是一个由多学科专家组成的工作组，其中包括一位主席和最多36名成员。其中，COMP、CAT、PDCO和PRAC4个委员会可以分别提名各自委员会的1 ~3名成员作为SAWP的成员，其余成员均来自欧盟专家库（ Eauropean Experts ) , 由CHMP进行委任，可以是CHMP的成员也可以来自监管机构或学术界。小组主席由CHMP成员选举产生，每位任期3年，且均有一位候补成员。但是，SAWP成员或EMA还可以在专业需要的前提下，提名其他非欧盟专家库中的专家。而SAG是由12名核心成员和其他专家组成，SAG成员通过投票的方式选举1名主席和1名副主席。核心成员由CHMP成员和EMA提名特定领域的专家担任，任期3年。需要指出的是，SAG成员必须是独立专家，不能在EMA或欧洲国家药品主管部门( National Compct entAuthorities)任职.
　　
　　2.2.3工作程序
　　
　　sAWP每年安排在固定时间召开11次会议，一般安排在CHMP集体会议前2周召开。会议结果会以科学建议和方案协助函的方式发给申请人，其中CHMP对于特定方法可接受度的鉴定意见会公开并征求公众意见。SAG会议时间、频率以及参与者均由CHMP决定。若为CHMP组织召开的用于对产品的审评意见进行复审的SAG会议．经CHMP局意，申请人可以对SAG进行口头解释，但是SAG不得在任何第三方在场的情况下给予意见。作为科学咨询组织，SAG将意见反馈CHMP, CHMP对最后结论负责。SAG的会议信息不会向公众公开。如果CHMP咨询的问题不包含在已有的8个SAG的领域中，则会组织特设专家组( al-noe experts goupe )来完成SAG的任务。
　　
　　一般CHMP可以在发生下列问题时提出SAC会议申请回。其中包括:
　　
　　1)预期可能发生公众争议的重大公共卫生利益事件;
　　
　　2)关于临床判断和专业知识问题上，报告人和CHMP存在大量分歧的问题;
　　
　　3)对卫生保健专业人员、公众和其他利益相关者有很大影响的争议性问题;
　　
　　4) CHMP认为能通过SAC会议寻求意见的复杂技术问题、罕见疾病等问题;
　　
　　5)关于影响临床实践的风险最小化措施的问题;
　　
　　6)关于临床试验设计和可行性的问题;
　　
　　7)产品上市后主要的安全性问题(如风险获益受到质疑)，并根据事件的紧急程度、讨论问题数量以及专家时间等因素尽早安排会议。整体而言，EMA设立SA WP和SAG的初衷是不同的，所希望解决的问题也有所差异。首先，根据EC 726/2004中第56 (3)条要求，“各 个委员会应成立常设工作组，其职权范围仅为向企业(为证明医药产品的质量、安全和有效性开展检测和试验的企业)提供科学的建议"。所以，SAWP的设立之初仅针对申请者(包括申办方、公司、企业、研究机构和WH0)，为申请者提供科学咨询或建议;而根据EC 726/2004中56 (2 )条要求，“CHMP .应建立与特定类型药品或治疗评价相关的SAG,委员会可将与起草科学意见相关的任务委托给该SAG"，说明SAG的设立是针对EMA各科学委员会内部的，主要为解决EMA下设各科学委员会内部所面临的科学问题。同时，由于均由独立的外部专家组成，也可以对于产品的审评意见进行复审。其次，SAWP和SAG在小组成员遴选方式、会议时间、会议结果报告方式等方面均不同。
　　
　　1)小组成员遴选方式不同:SAWP的成员要求必须有EMA科学委员会的成员，且可以是EMA或监管机构的工作人员，主席由CHMP成员投票选举;而SAG的成员则必须为独立的专家，不能为EMA委员会或NCA/EMA机构中的任职人员，主席由SAG成员选举产生。
　　
　　2)会议时间不同: SAWP每年固定时间召开11次会议; SAG则根据CHMP需求不定期召开。
　　
　　3)会议结果报告方式不同: SAWP会议结果会以科学建议和方案协助函的方式发给申请人，CHMP对于特定方法的可接受度的审评意见( 非机密内容)会向公众公开;而对于SAC会议结论，仅对产品的审评意见进行复审的SAC会议内容，会以“对CHMP的回答和评论"的文件形式发送至产品申请人，其余内容均不向公众开放。
　　
　　2.3日本药品注册审评专家咨询制度
　　
　　2.3.1法理依据:
　　
　　根据《药品和医疗器械法》凹和《药品和医疗器械组织建立法》凹，日本药品和医疗器械管理局( PMDA )在2012年5月14日正式设立科学委员会:( Science Board)，主要讨论药品和医疗器械审查科学方面的问题。作为PMDA的高级咨询机构，科学委员会的宗旨是根据PMDA的理念，通过加强与学术界和医疗机构的合作与交流，以适当的方式推进监管科学的进步，并以先进的科学技术对产品进行评估，向人们提供安全有效的药品和医疗器械，进一步推动医疗创新”。与科学委员会着眼于先进科学技术产品的对应监管方式和指导方针不同，日本厚生劳务省下设的8本药事和食品卫生理事会(The Phamaceutical Affais and Fod Sanitation Couneil, PAFSC) 是-一个主要负责审查和讨论与药品和食品事务相关的重要问题的独立咨询委员会。
　　
　　2.3.2机构组成
　　
　　在医疗革新不断出现的当前，在积极推进常规科学的同时，PMDA进-步强化与学校和医疗机构的合作、沟通，以便更准确地应对尖端科学技术应用产品，建立用于开展医药品、医疗器械审查等业务作为审议有关科学方面事项的科学委员会。科学委员会共包含20名专家，其中包含1名委员会委员长和1名委员会副委员长网。科学委员会要求全部由外部专家组成，监管部]成员不能成为科学委员会成员。PAFSC分为药事委员会和食品卫生委员会，药事委员会主要针对具体药物品种提供独立的专家意见。根据不同领域，PAFSC的药事委员会包含如新药第-委员会、新药第二委员会、医疗器械和体外诊断委员会等委员会在内的17个委员会和19个分委会，委员会或是分委会成员包括临床医生.护士以及生物统计学、生物化学、法律和经济等各领域专家。
　　
　　2.3.3工作程序
　　
　　由于科学委员会的具体职能作用是汇总对尖端科学技术应用产品的对应方针和指导方针相关的建议等，不会对单个具体的品种进行技术审评工作。由于委员会成员在进行讨论时会使用与个别品种相关的资料，所以会议不对公众公开。主要特点:
　　
　　1)科学委员会设立的目的是确定尖端医学科学技术，交换意见并讨论评估方法等，讨论每个检查部门面临的问题等;
　　
　　2)从第二二届起,将为每个要讨论的主题设立专门的小组委员会，更深人地讨论和研究特定主题;
　　
　　3)科学委员会被定位为“科学评估每个检查项目时要牢记的要点”，重点放在与尖端科学技术等相关的内容上，而不是药品管理局中的“检查(批准)标准”和“检查(开发)指南”凹。针对PAFSC，除作为专家参与PMDA审评小组的专家会议以外，药事委员会的各个委员会或分委会主要通过召开审评会议的方式开展审评工作。一般在产品的审评过程中，每项上市申请PMDA将邀请3 ~ 5位来自PAPSC的外部专家，主要就具体问题进行讨论，协调意见，也可以就具体文件进行讨论。专家会议后，将召开由小组审评人员、外部专家和申请人代表参加的--般性审查会议。如有必要，PMDA审评小组成员将与外部专家召开第二轮的讨论会。最后，厚生劳务省会根据PMDA和PAFSC的建议作出产品是否获批上市的最终决定2。
　　

　　3我国现行专家咨询制度的现状

　　
　　根据《办法》第二条，“国家食品药品监督管理总局(以下简称食品药品监管总局)建立药品注册审评专家咨询制度，设立药品注册审评专家咨询委员会(以下简称专家咨询委员会)，为药品注册审评:工.作提供技术支持和决策建议”。由此可以看出，我国的专家咨询制度设立的目的，就是为药品审评机构提供咨询和建议的外部委员会。从功能上，我国的专家咨询委员会类似于欧盟SAG与日本科学委员会。
　　
　　在欧盟，CHMP下属的SAG的设立主要是针对EMA各科学委员会内部的专家咨询小组，主要为解决EMA下设各科学委员会内部所面临的科学问题提供咨询和建议。SAG完全由独立的外部专家组成，不会包含任何EMA中各科学委员会成员或各国药品监管机构的成员。我国现有的专家咨询委员会成员均来自于高校、研究院所、国家与地方检验机构等，企业科学家不纳人专家咨询委员会遴选范畴，保证了专家意见的独立性;同时，专家咨询会的意见仅作为审评参考，不作为最终审评结论，审评决策具有独立性。
　　

　　4对我国现行专家咨询制度的思考

　　
　　目前，我国的专家咨询委员会在药品审评工作中，无论是角色定位、发挥的主要功能，还是利益冲突回避、专家资质遴选等方面均与欧美等药品监管发达国家和地区的监管机构设立的专家咨询委员会类似，主要承担技术支持和提供咨询建议的功能，最终产品是否获批上市仍由国家药品监督管理局作出独立决策。诚然，我国的专家咨询制度已经在多个方面与国际先进水平接轨，但在进一- 步完善各类专家咨询制度的计划性、透明性等方面，应探索和建立符合我国国情的专家咨询委员会制度，并适应不断发展、不断进步的先进药品监管理念，加强科学監管体系建设，提高科学监管能力。
　　
　　4.1细化专家咨询类别
　　
　　丰富专家咨询会类别，建立两个专家咨询体系:一是审评过程中的专家咨询，针对专业审评阶段遇到的专业疑难问题，在专业审评阶段召开专业专家咨询会，解决专业学科前沿问题，提供专业咨询意见，二是审评决策的专家咨询，即现有的专家咨询会制度，在综合审评阶段，对涉及医药领域尖端新科技的新产品、新疗法，以及涉及重大公共卫生问题及存在重大争议的品种开展专家论证，提供综合意见与建议。
　　
　　4.2专家咨询会议的计划性和透明性美国FDA的AC会议时间及会议相关信息必须至少提前15日在联邦纪事上发布，同时相关会议信息也会被上传至AC日历上，公众可以通过网页自.由查询。FDA会在会议前2个工作日向公众公开产品背景材料。在我国国家药品监督管理局药品审评中心网站上也有审评会议的相关信息，建议在保证申请人商业秘密的前提下，进步丰富公示内容，提高信息公开的及时性。
　　
　　综上所述，我国的专家咨询委员会仍需借鉴国外药品审评专家咨询会制度，进一步完善专家咨询委员会的建设，符合广泛性、代表性及权威性原则，结构组成应保证科学性;进- -步细化明确专家咨询委员会的职责和义务;加强对专家的管理，对专家进行动态评估与专家库的更新等，为药品审评提供更加科学、客观的咨询建议。
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